Bài viết chuyên đề của GS. TS. BS. Nguyễn Đức Công – Phó chủ tịch HĐ KHCN SaVipharm

Phối hợp đa hoạt chất theo liều cố định (Fix Dose Combinations: FDCs; Single Pill Combinations: SPCs) đã được các công ty dược phẩm áp dụng trong sản xuất thuốc từ rất lâu. Có 2 dạng chính của các viên thuốc phối hợp theo liều cố định là:

• Trong 1 viên thuốc kết hợp 2 hay nhiều loại thuốc khác nhau theo liều cố định có chung 1 mục đích điều trị 1 chứng hoặc 1 bệnh nào đó (ví dụ Twynsta 40/5mg bao gồm telmisartan 40mg và amlodipin 5mg; Triplixam 5/5/1,5mg chứa perindopril 5mg, amlodipin 5mg và indapamide 1,5mg; Spiromide 20/50mg chứa 20mg furrosemide và 50 mg spironolacton; Atozet 10/10mg chứa 10mg atorvastatin và 10 mg ezetimibe…).
• Trong 1 viên thuốc có chứa đồng thời nhiều tác nhân điều trị bệnh (ví dụ: Caduet, Amdepin Duo, Zoamco-A chứa amlodipin 5mg và atorvastatin 10mg).

  Các thuốc phối hợp với liều cố định có thể sử dụng cho một nhóm đối tượng cụ thể và khi được chứng minh có lợi hơn về tác dụng điều trị, an toàn hơn, tính tuân thủ cao hơn so với sử dụng các hợp chất đơn lẻ. Các năm gần đây loại chế phẩm này rất phát triển và phổ biến trên các lĩnh vực khác nhau của lâm sàng. Đặc biệt viên phối hợp với liều cố định rất được ưa dùng trong lĩnh vực tim mạch.

  Người ta thường phối hợp theo các nguyên tắc sau:

• Phối hợp các hoạt chất có cơ chế tác dụng khác nhau.
• Các hoạt chất đó có dược động học không khác nhau nhiều.
• Các hoạt chất đó khi phối hợp không có cộng hưởng về độc lực của các thành phần mà lại có tác dụng hạn chế tác dụng ngoại ý của các thành phần hoạt chất.

Tuy nhiên, sự phối hợp viên thuốc với liều cố định cũng có những hạn chế nhất định: Không điều chỉnh thay đổi liều khi cần, muốn thay đổi liều phải thay đổi liều hoạt chất đi kèm; Khi có sự khác biệt về dược động học của các thành phần sẽ liên quan đến tần suất sử dụng thuốc; Đôi khi các tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc có thể tăng hơn khi dùng các thành phần đơn lẻ.

Những lợi điểm của thuốc phối hợp với liều cố định là làm giảm tác dụng không mong muốn; tiện lợi khi sử dụng vì ít viên thuốc phải uống; giá thành rẻ hơn khi sử dụng các viên rời. Chính vì vậy mà, trong điều trị bệnh tăng huyết áp, tăng tỷ lệ kiểm soát được huyết áp, sớm kiểm soát được huyết áp, phù hợp với các khuyến cáo chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp hiện nay của các hiệp hội tăng huyết áp của Mỹ, châu Âu, hiệp hội tăng huyết áp thế giới, Bộ Y tế Việt Nam là phối hợp thuốc ngay từ đầu, dùng viên thuốc phối hợp với liều cố định. 

Các nghiên cứu cho thấy, cơ chế sinh bệnh của bênh lý tim mạch thường phức tạp, có nhiều cơ chế phối hợp nhau. Ví dụ: tăng huyết áp thường có cơ chế sinh bệnh là sự tăng hoạt động của hệ thống renin – angiotensin – aldosterone (cần sử dụng thuốc ức chế renin, ức chế men chuyển, ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II, kháng aldosterone); tăng hoạt động của các thụ thể adrenergic gây co mạch (cần dùng các thuốc giãn mạch như chẹn kênh calci, ức chế beta, lợi tiểu); tăng giữ muối và nước (phải dùng thuốc lợi tiểu). Các khuyến cáo hiện nay đều khuyên nên dùng phối hợp 2 thuốc trong 1 viên cố định ngay bước 1 điều trị tăng huyết áp (trừ tăng huyết áp độ 1 nhẹ mà nguy cơ tim mạch thấp, bệnh nhân quá cao tuổi, bệnh nhân suy yếu), nếu bước 1 chưa đạt được huyết áp mục tiêu thì bước 2 nên sử dụng viên thuốc phối hợp 3 hoạt chất trong 1 viên phối hợp với liều cố định thì mới tăng tỷ lệ đạt huyết áp mục tiêu và sớm đạt được huyết áp mục tiêu, và từ đó giảm các biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp. Khi ta dùng một loại thuốc chống tăng huyết áp mà chưa đạt mục tiêu, tăng gấp đôi liều chỉ giảm thêm khoảng 20% huyết áp (do chỉ tác động được 1 cơ chế gây tăng huyết áp) nhưng ta phối hợp thuốc mới thì sẽ làm giảm được gấp 5 lần tăng liều thuốc.

Suy tim có sự tăng hoạt động của hệ thống renin – angiotensin – aldosterone (khi điều trị cần dùng ức chế men chuyển, ức chế thụ thể AT1 angiotensin II, ARNI và kháng aldosterone); cường hoạt động hệ thống beta giao cảm (cần dùng ức chế beta trong điều trị), ứ muối ứ nước gây quá tải (phải dùng lợi tiểu, SGLT2i)…

Từ lâu người ta đã có những thuốc phối hợp với liều cố định được sử dụng trong lâm sàng. Sau đây là một số ví dụ.

Ser Ap Es (có từ những thập niên 70 của thế kỷ 20) là viên thuốc phối hợp reserpin 0,1 mg, hydralazine hydrochloride 25 mg và hydrochlorothiazide 15 mg. Reserpin ức chế dự trữ catecholamine và 5-hydroxytryptamine ở nhiều cơ quan trong đó có não và thượng thận, ức chế hệ thần kinh giao cảm làm chậm nhịp tim và giảm huyết áp, an thần. Hydralazine làm giãn mạch trực tiếp mạch máu ngoại vi do giãn các cơ trơn thành mạch nên làm giảm huyết áp. Hydrochlorothiazide tác động lên ống thận ức chế tái hấp thu điện giải, tăng thải natri, kali. Chính vì vậy mà thuốc tác động lên nhiều cơ chế làm giảm huyết áp, rất được ưa dùng trước đây. Ngày nay, do reserpine ít được sử dụng nên viên Ser Ap Es ít xuất hiện. 

Viên phối hợp giữa 1 hoạt chất tác động lên hệ thống renin – angiotensin là ức chế men chuyển và kháng thụ thể AT1 của angiotensin (perindopril, telmisartan, valsartan…) với 1 hoạt chất chẹn kênh calci (phổ biến nhất là amlodipin) rất được ưa chuộng hiện nay trên thị trường thuốc điều trị tăng huyết áp. Thuốc tác động trên hệ thống renin – angiotensin như ức chế men chuyển và ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II có tác dụng làm giãn động mạch và tĩnh mạch, hiệu quả ở bệnh nhân renin cao, giúp giảm phù ngoại vi, ức chế hệ RAAS, lợi ích trên bệnh nhân suy tim sung huyết và bệnh thận mạn. Thuốc chẹn calci lại có tác dụng làm giãn động mạch, hiệu quả ở bệnh nhân renin thấp, giảm thiếu máu cơ tim cục bộ, gây phù ngoại vi. Khi phối hợp 2 thành phần này, tác dụng hạ huyết áp rất mạnh vì tác động và nhiều cơ chế, lại hạn chế được tác dụng gây phù của chẹn calci, giảm tác dụng gây ho của thuốc ức chế men chuyển.

Thuốc phối hợp giữa 1 hoạt chất tác động lên hệ thống renin – angiotensin là ức chế men chuyển và kháng thụ thể AT1 của angiotensin (perindopril, telmisartan, valsartan…) với 1 hoạt chất lợi tiểu (hydrochlothiazide, indapamide) cũng rất được ưa dùng. Phối hợp kiểu này tác dụng hạ huyết áp tốt mà hạn chế tác dụng làm tăng kali máu của thuốc ức chế men chuyển, giảm nguy cơ hạ kali máu do dùng thuốc lợi tiểu.

Phối hợp 1 hoạt chất chẹn calci (amlodipin 5mg) với lợi tiểu (indapanide 1,5 mg) cũng có tác dụng hạ huyết áp tốt do có tác dụng giãn mạch mạnh của cả 2 hoạt chất trên và lợi tiểu, giảm ứ muối nước (tác dụng của indapamide) lại bớt được tác dụng gây phù ngoại vi của hoạt chất chẹn calci.

Phối hợp thuốc chẹn kênh calci (như amlodipin) với thuốc chẹn beta (như bisoprolol) tác dụng tốt trong điều trị tăng huyết áp, bệnh mạch vành, suy tim.

Phối hợp thuốc chẹn kênh calci (như amlodipin 5mg) với atorvastatin 10 mg được dùng ở bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn lipid máu, vữa xơ động mạch, đau thắt ngực, tăng huyết áp ở bệnh nhân tiểu đường.

Phối hợp thuốc lợi tiểu quai (furocemide 40mg) với spironolactone (25 mg) cũng rất tốt cho những ca cần lợi tiểu mạnh, phù có tăng thứ phát aldosterone (suy tim lâu ngày, xơ gan, hội chứng thận hư…)

Phối hợp 3 thuốc trong điều trị tăng huyết áp như thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể AT1 angiotensin (perindopril, telmisartan, Valsartan…) với hoạt chất chẹn kênh calci (như amlodipin) và lợi tiểu (như hydrochlorothiazide, indapamide) cũng rất được ưa chuộng sử dụng khi bước 1 dùng viên phối hợp đôi với liều cố định thất bại.

Phối hợp hoạt chất clopidogrel 75 mg (một thuốc kháng ngưng kết tiểu cầu do ức chế thụ cảm thể P2Y12 trên tiểu cầu) với aspirin 100mg (một thuốc kháng chức năng tiểu cầu và ức chế COX không chọn lọc) rất tiện dùng cho các trường hợp cần điều trị kháng ngưng kết tiểu cầu kép như sau can thiệp đặt stent động mạch vành năm đầu, xơ vữa động mạch nặng…

Có rất nhiều bằng chứng về lợi ích của phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp:

- Thử nghiệm ACCOMPLISH: Thực hiện trên 11.462 bệnh nhân. Phối hợp chẹn kênh calci và ACEI vượt trội so với ACEI phối hợp hydroclothiazid trong giảm các biến cố tim mạch, mạch máu não và thận mặc dù mức độ giảm HATT và HATTr là tương đương (0,9 mmHg với HATT và 1,1 mmHg với HATTr).

- Thử nghiệm ONTARGET: Thực hiện trên 25.620 bệnh nhân. Phối hợp telmisartan và ramipril tăng đáng kể nguy cơ thẩm tách máu, tăng Scr 2 lần và giảm GFR nhiều hơn so với sử dụng đơn độc ramipril hoặc telmisartan. Từ đó là cơ sở đưa ra khuyến cáo không phối hợp các thuốc ức chế hệ RAS.

- Thử nghiệm ALTITUDE: Thực hiện trên 8.561 bệnh nhân. Phối hợp aliskiren với điều trị chuẩn (bao gồm thuốc ức chế hệ RAS) trên bệnh nhân hậu nhồi máu nguy cơ cao làm tăng các biến cố bất lợi mà không giúp giảm thêm tình trạng tái cấu trúc thất trái. Từ đó là cơ sở đưa ra khuyến cáo không phối hợp aliskirin với ACEI hoặc ARB.

- Thử nghiệm PARAMETER: Thực hiện trên 454 bệnh nhân cao tuổi. Phối hợp sacubitril với valsartan giúp hạ huyết áp vượt trội hơn so với olmesartan.

Ví dụ các thuốc phối hợp điển hình của Công ty SaVipharm: SaViDopril Plus phối hợp Perindopril 4 mg và Indapamid 1,25mg; SaVi Valsartan Plus HCT 80/12.5 phối hợp Valsartan 80 mg và Hydroclorothiazid 12,5 mg; SaVi Enalapril HCT 5/12,5 phối hợp Enalapril 5 mg và Hydrochlorothiazide 12,5 mg; Atovze 10/10 phối hợp Atorvastatin 10 mg và Ezetimib 10 mg; Irbelorzed 150/12,5 phối hợp Irbesartan 150 mg và Hydroclorothiazid 12,5 mg.

Hình: SaViDopril Plus phối hợp Perindopril 4 mg và Indapamid 1,25mg

Tóm lại, phối hợp 2 hoặc nhiều hoạt chất thuốc trong 1 viên với liều cố định đang trở thành xu thế chung trong lâm sàng tim mạch do có rất nhiều chứng cứ tỏ rõ tính ưu việt của nó trên lâm sàng.